Генетическое и спермиологическое обследование пациентов с 46,ХХ-тестикулярной формой нарушения формирования пола

Введение. Синдром «46,ХХ-мужчина», или 46,ХХ-тестикулярная форма нарушения формирования пола (НФП), – генетическое заболевание, характеризующееся ХХ-инверсией пола, первичным гипогонадизмом и мужским бесплодием вследствие тяжелого нарушения сперматогенеза. В большинстве случаев причиной ХХ-инверсии пола являются микроструктурные перестройки хромосом с транслокацией гена SRY Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосому. Генетическая гетерогенность и фенотипическая вариабельность, в том числе влияние генотипа на спермиологические показатели, у пациентов c синдромом «46,ХХ-мужчина» недостаточно изучены.

Цель исследования – генетическое и спермиологическое обследование пациентов с 46,ХХ-тестикулярной формой НФП.

Материалы и методы. Обследованы 32 пациента с 46,ХХ-тестикулярной формой НФП и 2 мужчины с мозаицизмом 46,ХХ/46,XY. Выполняли цитогенетическое, молекулярно-генетическое и спермиологическое исследование, которое включало стандартный спермиологический анализ и количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из эякулята.

Результаты. Наличие гена SRY обнаружено у 23 (82,1 %) из 28 пациентов, которым выполнено молекулярно-генетическое исследование, у 5 пациентов выявлено его отсутствие. По данным стандартного спермиологического исследования у 24 (75 %) из 32 пациентов диагностирована азооспермия, у 8 (25 %) – олигозооспермия тяжелой степени. У 3 пациентов, у которых была первично диагностирована азооспермия, при повторных спермиологических исследованиях с помощью количественного кариологического анализа незрелых половых клеток обнаружена криптозооспермия. Олигозооспермия тяжелой степени и криптозооспермия отмечены как среди SRY-позитивных, так и среди SRY-негативных пациентов.

Заключение. 46,ХХ-тестикулярная форма НФП характеризуется выраженным нарушением сперматогенеза (азооспермией или экстремально тяжелой формой олигозооспермии). Небольшое количество половых клеток, обнаруженных в эякуляте у некоторых 46,ХХ-мужчин, в том числе SRY-негативных, свидетельствует о частичном сохранении сперматогенеза при данных генетических формах мужского бесплодия даже при отсутствии генов Y-хромосомы, генов локуса AZF. 

1. Krausz C., Escamilla A.R. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol 2018;15(6):369–84. DOI: 10.1038/s41585-018-0003-3

2. Курило Л.Ф. Хромосомные заболевания органов половой системы. Клиническая и экспериментальная морфология 2015;1:48–59.

3. Сорокина Т.М., Соловова О.А., Черных В.Б. Современные возможности генетической диагностики мужского бесплодия. Медицинская генетика 2019;18(12):3–15. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.12.3-15

4. De la Chapelle A., Hortling H., Niemi M., Wennström J. XX sex chromosomes in a human male. First Case. Acta Med Scand 1964;175(suppl 412):25–8. DOI: 10.1111/j.0954-6820.1964.tb04630.x

5. De la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet 1972;24(1):71–105.

6. De la Chapelle A. The etiology of maleness in XX men. Hum Genet 1981;58(1):105–16. DOI: 10.1007/BF00284157

7. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. et al. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118(2):e488–500. DOI: 10.1542/peds.2006-0738

8. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А., Асанов А.Ю. и др. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома де ля Шапелля (синдром ХХ-malе): обзор литературы и описание одного случая заболевания. Проблемы репродукции 2003;9(5):58–65.

9. Санникова Е.С., Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н. и др. Синдром де ля Шапелля: клинико-лабораторная характеристика четырех пациентов. Проблемы эндокринологии 2017;63(2):124–6. DOI: 10.14341/probl2017632124-126

10. Boucekkine C., Toublanc J.E., Abbas N. et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients. Relationship to the presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40(6):733–42. DOI: 10.1111/j.1365-2265.1994.tb02506.x

11. Délot E.C., Vilain E.J. Nonsyndromic 46,XX testicular disorders of sex development. In: GeneReviews® [Internet]. Ed. by M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993–2022. [Initial Posting: October 30, 2003; Last Update: May 26, 2022.]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/

12. Ergun-Longmire B., Vinci G., Alonso L. et al. Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(8):739–48. DOI: 10.1515/jpem.2005.18.8.739

13. Черных В.Б., Чухрова А.Л., Вассерман Н.Н. и др. Молекулярный анализ Y-хромосомы у пациентов с ХХ-инверсией пола. Генетика 2008;44(2):236–41.

14. Chen T., Tian L., Wu F. et al. Clinical and genetic analysis in males with 46,XX disorders of sex development: a reproductive centre experience of 144 cases. Andrologia 2019;51(4):e13232. DOI: 10.1111/and.13232

15. Terribile М., Stizzo М., Manfredi С. et al. 46,XX testicular disorder of sex development (DSD): a case report and systematic review. Medicina 2019;55(7):371. DOI: 10.3390/medicina55070371

16. Yue F., Zhang H., Xi Q. et al. Molecular cytogenetic analysis and genetic counseling: a case report of eight 46,XX males and a literature review. Mol Cytogenet 2019;12:44. DOI: 10.1186/s13039-019-0456-y

17. Grinspon R.P., Rey R.A. Molecular characterization of XX maleness. Int Mol Sci 2019;20(23):6089. DOI: 10.3390/ijms20236089

18. Adrião M., Ferreira S., Santos Silva R. et al. 46,XX male disorder of sexual development. Clin Pediatr Endocrinol 2020;29(1):43–5. DOI: 10.1297/cpe.29.43

19. Sinclair A.H., Berta P., Palmer M.S. et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 1990;346(6281):240–4. DOI: 10.1038/346240a0

20. Ferguson-Smith M.A., Cooke A., Affara N.A. et al. Genotypephenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990;84(2):198–202. DOI: 10.1007/BF00208942

21. Queipo G., Zenteno J.C., Peña R. et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet 2002;111(3):278–83. DOI: 10.1007/s00439-002-0772-9

22. Vorona E., Zitzmann Z., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(9):3458–65. DOI: 10.1210/jc.2007-0447

23. Chernykh V.B., Kurilo L.F., Shilova N.V. et al. Hidden X chromosomal mosaicism in a 46,XX male. Sex Dev 2009;3(4):183–7. DOI: 10.1159/000228718

24. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5th edn. Geneva: WHO, 2010. 287 p.

25. Андреева М.В., Хаят С.Ш., Шилейко Л.В. и др. Количественный кариологический анализ незрелых половых клеток из эякулята как часть протокола обследования мужчин с бесплодием в браке. Андрология и генитальная хирургия 2017;18(1):62–9. DOI: 10.17650/2070-9781-2017-18-1-62-69

26. Ogata T., Matsuo M., Muroya K. et al. 47,XXX male: A clinical and molecular study. Am J Med Genet 2001;98(4):353–6. DOI: 10.1002/1096-8628(20010201)98:43.0.co;2-d

27. Chernykh V.B., Vyatkina S.V., Antonenko V.G. et al. Unique mosaic X/Y translocation/insertion in infant 45,X male. Am J Med Genet A 2008;146A(24):3195–7. DOI: 10.1002/ajmg.a.32578

28. Laursen R.J., Alsbjerg B., Vogel I. et al. Case of successful IVF treatment of an oligospermic male with 46,XX/46,XY chimerism. J Assist Reprod Genet 2018;35(7):1325–8. DOI: 10.1007/s10815-018-1194-5

29. Hercent A., Amar E., Valent A. et al. Various genital and reproductive phenotypes in 46,XX/46,XY chimeras. Sex Dev 2019;13(5–6):271–7. DOI: 10.1159/000510532

30. Штаут М.И., Сорокина Т.М., Курило Л.Ф. и др. Сравнительный анализ результатов спермиологического исследования у пациентов с азооспермией, вызванной муковисцидозом и синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков. Андрология и генитальная хирургия 2019;20(1):82–90. DOI:10.17650/2070-9781-2019-20-1-82-90