Генетические причины нарушения половой дифференциации у мужчин при нормальном уровне тестостерона: участие андрогенных рецепторов

Цель исследования — представить современные данные о различных генетических причинах феминизации.

Результаты. Нарушение полового созревания у мужчин может быть связано с генетически детерминированными дефектами рецепторов к андрогенам, которые вызывают частичную или полную нечувствительность организма к действию этих гормонов. В статье подробно описана структура и функции данных рецепторов. Кроме того, подробно рассмотрен полиморфизм гена рецепторов андрогенов, заключающийся в различии числа CAG-повторов и обусловливающий усиление гипогонадизма по мере удлинения данного локуса.

Заключение. Патология рецепторов к андрогенам может быть причиной недостаточной клинической эффективности препаратов тестостерона, поэтому при лечении мужского гипогонадизма необходима оценка чувствительности андрогенных рецепторов при назначении препаратов и оценке результатов терапии.

1. Andrology: male reproductive health and dysfunction. Ed. by E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag. 3rd edn. Berlin: Springer, 2009. 629 p.

2. Davey R.A., Grossmann M. Androgen receptor structure, function and biology: from bench to bedside. Clin Biochem Rev 2016;37(1):3—15. PMID: 27057074.

3. McEwan I. J., Brinkmann A.O. Androgen physiology: receptor and metabolic disorders. In: Endotext [Internet]. Ed. by K.R. Feingold, B. Anawalt, A. Boyce et al. South Dartmouth (MA): MD Text. com, Inc.; 2000-2016. PMID 25905257. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279028/

4. Genetic polymorphism and susceptibility to disease. Ed. by M.S. Miller, M.T. Cronin. Boca Raton: CRC Press, 2000. 288 p.

5. Allera A., Herbst M.A., Griffin J.E. et al. Mutations of the androgen receptor coding sequence are infrequent in patients with isolated hypospadias. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(9):2697—9. DOI: 10.1210/jcem.80.9.7673412. PMID: 7673412.

6. Mhatre A.N., Trifiro M.A., Kaufman M. et al. Reduced transcriptional regulatory competence of the androgen receptor in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nat Genet 1993;5(2):184—8. DOI: 10.1038/ng1093-184. PMID: 8252045.

7. Beilin J., Ball E.M., Favaloro J.M., Zajac J.D. Effect of the androgen receptor CAG repeat polymorphism on transcriptional activity: specificity in prostate and non-prostate cell lines. J Mol Endocrinol 2000;25(1):85—96. PMID: 10915221.

8. Zitzmann M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics 2009;10(8):1341—9. DOI: 10.2217/pgs.09.58. PMID: 19663677.

9. Remes T., Vaisanen S.B., Mahonen A. et al. Aerobic exercise and bone mineral density in middle-aged Finnish men: a controlled randomized trial with reference to androgen receptor, aromatase, and estrogen receptor alpha gene polymorphisms. Bone 2003;32(4):412—20. PMID: 12689685.

10. Zitzmann M., Brune M., Kornmann B. et al. The CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene affects bone density and bone metabolism in healthy males. Clinical Endocrinol (Oxf) 2001;55(5):649—57. PMID: 11894977.

11. Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J., Nieschlag E. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6208—17. DOI: 10.1210/jc.2004-1424. PMID: 15579779.

12. Bojesen A., Hertz J.M., Gravholt C.H. Genotype and phenotype in Klinefelter syndrome — impact of androgen receptor polymorphism and skewed X inactivation. Int J Androl 2011; 34(6 Pt 2):642—8. DOI: 10.1111/j.1365-2605.2011.01223.x. PMID: 21977989.

13. Canale D., Caglieresi C., Moschini C. et al. Androgen receptor polymorphism (CAG repeats) and androgenicity. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63(3):356—61. DOI: 10.1111/j.1365—2265.2005.02354.x. PMID: 16117826.

14. Zitzmann M., Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of longterm intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(10):3844—53. DOI: 10.1210/jc.2007—0620. PMID: 17635942.

15. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению гипогонадизма(дефицита тестостерона) у мужчин. Проект. Проблемы эндокринологии 2015;61(5):60—71. DOI: 10.14341/probl201561560—71.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадиз-ма) у мужчин. Проблемы эндокринологии 2016;62(6):78—80. DOI: 10.14341/probl201662678-80.

17. Tajar A., McBeth J., Lee D.M. et al. Elevated levels of gonadotrophins but not sex steroids are associated with musculoskeletal pain in middle-aged and older European men. Pain 2011;152(7):1495—501. DOI: 10.1016/j.pain.2011.01.048. PMID: 21421286.

18. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. EAU Guidelines on male hypogonadism. European Association of Urology, 2017. Available at: http://www.gums.ac.ir/Upload/Modules/Contents/asset48/EAU%20Extended%20Guidelines.%20 2017.pdf

19. Zitzmann M. Mechanisms of disease: pharmacogenetics of testosterone therapy in hypogonadal men. Nat Clin Pract Urol 2007;4(3):161—6. DOI: 10.1038/ncpuro0706. PMID: 17347661.

20. Роживанов Р.В. Эффективная терапия и ошибки в лечении эндокринных нарушений в андрологии. В кн. Эндокринология. Фармакотерапия без ошибок. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко М., 2013. С. 615— 625.

21. Lakshman K.M., Basaria S. Safety and efficacy of testosterone gel in the treatment of male hypogonadism. Clin Interv Aging 2009;4:397-412. DOI: 10.2147/cia.s4466. PMID: 19966909.

22. Schneider G., Nienhaus K., Gromoll J. et al. Aging males’ symptoms in relation to the genetically determined androgen receptor CAG polymorphism, sex hormone levels and sample membership. Psychoneuroendocrinology 2010;35(4):578—87. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2009.09.008. PMID: 19804943.

23. Harkonen K., Huhtaniemi I., Makinen J. et al. The polymorphic androgen receptor gene CAG repeat, pituitary-testicular function and andropausal symptoms in ageing men. Int J Androl 2003;26(3):187—94. PMID: 12755998.

24. Колодкина А.А., Карманов М.Е., Калинченко Н.Ю. и др. Клиническая, гормональная и молекулярно-генетическая характеристика трех случаев нарушения формирования пола 46XY, обусловленного дефицитом 5а-редуктазы II типа. Проблемы эндокринологии 2010;56(3):34—40.